胰高血糖素样肽-1 受体激动剂药理 2020-02-26 17:45

糖尿病是由复合病因引起的以慢性高血糖为特征的临床综合征。2014 年统计数据表明全球有多达3.8 亿的糖尿病患者，预期到2040 年，糖尿病患者人数高达6.42 亿。其中，以胰岛素抵抗和（或）胰岛β 细胞功能障碍为发病机制的2 型糖尿病患者居多。目前，临床上治疗2 型糖尿病的药物主要包括传统口服降糖药物和胰岛素，但因其会产生如低血糖、体质量增加、胃肠道反应等副作用限制了它们在临床上的应用。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因具有血糖相关性的降糖作用和保护及修复胰岛β 细胞的特点而成为治疗2 型糖尿病最具吸引力的药物，2016 年，美国临床内分泌学家协会指南推荐GLP-1 受体激动剂作为继二甲双胍后的首选药物。

GLP-1 通过与其受体GLP-1R 结合，激活G 蛋白后活化腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷水平，继而环磷酸腺苷激活蛋白激酶A 并经磷酸化蛋白或核酸产生生理效应。目前，全球已上市的GLP-1受体激动剂类药物以注射剂为主，其中短效制剂包括艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽、利拉鲁肽，长效制剂包括艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、索马鲁肽。随着对作用机制的深入研究，GLP-1 受体激动剂还有降糖作用之外的更多获益，如减重和心、肾、肝脏保护作用及影响骨骼肌、神经系统等，尤其在降低心血管结局方面作用突出。

1、 降糖作用

GLP-1 受体激动剂是目前临床上用于治疗2 型糖尿病的降糖药物。2 型糖尿病模型动物及患者的血糖水平改善研究表明GLP-1 可通过多种机制发挥稳定降糖作用，主要表现为GLP-1 与胰岛β 细胞上的GLP-1R 结合，以葡萄糖浓度相关性地方式直接促进胰岛素的合成、分泌，通过促进胰岛δ 细胞分泌生长抑素间接抑制胰高血糖素释放，降低空腹及餐后血糖水平，减少低血糖发生的风险。此外，相比于传统降糖药物，GLP-1 受体激动剂还可刺激胰岛β 细胞的增殖和分化，抑制其凋亡。研究证实艾塞那肽可刺激胰腺导管细胞及胰腺外细胞分化为胰岛细胞；且动物实验表明艾塞那肽可通过促进β 细胞再生及减少凋亡增加β 细胞数量。临床资料显示相对于二甲双胍治疗组，艾塞那肽可显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平（−2.10% vs−1.66%，P＜0.045），提示艾塞那肽具有比二甲双胍更强效的降糖效果。此外，相较于二甲双胍联合沙格列汀对照组，联合应用利拉鲁肽的观察组患者的糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2 h 血糖水平显著降低（P＜0.05），治疗总有效率显著提高（75% vs95%，P＜0.05）[6]。Meta 分析结果显示，相较于对照组，索马鲁肽可显著降低患者糖化血红蛋白（P＜0.001），空腹血糖（P＜0.001）及餐后血糖（P＜0.001），糖化血红蛋白达标率显著提高，在临床上显示出良好的耐受性和有效性。

2 、对体质量的影响

肥胖是引发2 型糖尿病、高血压及心血管疾病的高危风险因素。临床研究表明GLP-1 受体激动剂除具有强效降糖效果，还有减重作用。其主要通过两种形式发挥减重效应：（1）直接作用于胃肠道GLP-1R，通过抑制胃肠蠕动延缓营养物质的吸收进而减少食物摄取量；（2）作用于中枢GLP-1R，抑制食欲产生。动物实验表明利拉鲁肽可明显改善饮食诱导的肥胖大鼠外周血清胆固醇和极低密度脂蛋白的代谢水平，增强胰岛素的敏感性。Meta 数据分析表明，相较于安慰剂组及易引起体质量增加的降糖药物（胰岛素、磺酰脲类、噻唑烷二酮类）组，GLP-1RAs 可使2 型糖尿病患者分别减重0.79～1.38 kg 和1.00～7.38 kg[10]。为期56 周的实验发现，相对于安慰剂组，3.0 mg 利拉鲁肽可使脂代谢及高血压的非肥胖糖尿病患者（体质量指数≥27 或30）平均减重5.8 kg，提示GLP-1 受体激动剂可能通过抑制食欲中枢减少食物摄取量而发挥减肥作用。利拉鲁肽已被批准应用于肥胖症患者的治疗。为期30 周的III 期临床试验数据表明，相较于2 型糖尿病患者基线体质量水平，0.5、1.0 mg 索马鲁肽治疗组患者平均减重3.5、5.2 kg，而甘精胰岛素10 IU/d组体质量增加1.2 kg，因此，索马鲁肽成为迄今减重效果最好的GLP-1R 激动剂类降糖药。

3 、对心血管系统的影响

心血管病变是2 型糖尿病患者发生率最高的大血管并发症。传统降糖药物仅对2 型糖尿病血糖及微血管合并症具有改善作用，而对大血管合并症影响甚微。到目前为止，利拉鲁肽、恩格列净、索马鲁肽是临床上已被证实的具有明确心血管获益的降糖药。LEADER 长期观察研究显示，利拉鲁肽1.2、1.8 mg 组可明显减少包括心血管死亡，非致命性心肌梗死和（或）非致命性卒中在内的心血管终点事件的发生率。为期14 周的SUSTAIN-6 试验表明，与安慰剂组相比，索马鲁肽0.5、1.0 mg 可显著降低2 型糖尿病患者非致死性卒中的发生率，对住院率无明显影响（3.6% vs 3.3%）。但另一方面，长期使用基于肠促胰素的两种药物会使2 型糖尿病患者血压降低，心率持续增加。临床研究表明索马鲁肽和利拉鲁肽均能引起一定程度的心率增加，且利拉鲁肽不但对稳定型慢性心力衰竭患者的临床结局无改善作用，甚至引起了更严重的心脏事件。相关研究表明，与安慰剂组相比，利拉鲁肽和阿必鲁肽可分别显著降低收缩压3.59、3.67 mmHg（1 mmHg＝133 Pa），而艾塞那肽和度拉糖肽则无显著降低（分别为−2.60、−1.62 mmHg），提示GLP-1R 激动剂不具有剂量相关性的降压作用。但目前与GLP-1 相关的降压机制并未十分明确，可能是与其改善了血管舒张及内皮细胞功能，影响神经信号通路的机制或利钠、利尿作用有关。因此，后期需要更多的相关分子研究支持及阐明GLP-1 受体激动剂具有心血管保护作用。

4 、对肾脏的影响

糖尿病肾病的主要发病机制为高血糖、肾脏血流动力学改变、炎性反应及氧化应激，但具体机制尚未阐明。研究表明促炎和抗炎因子均能刺激GLP-1 的分泌，且GLP-1 在肾脏及血管中具有多向性调节炎症的作用。Kodera 等[20]在评价艾塞那肽对1 型糖尿病大鼠抗炎作用的实验中发现，相较于模型组，艾塞那肽除可显著抑制肾脏组织中的氧化应激及NF-κB 的活性外，还能明显降低CD14、细胞间黏附分子-1、转化生长因子-β1 及Ⅳ型胶原的蛋白水平的表达，提示GLP-1 受体激动剂可以通过抑制氧化应激及炎症反应对糖尿病肾病发挥保护作用，且这种作用独立于降糖、降压及减重作用。临床资料表明肠促胰岛素疗法以非葡萄糖浓度相关性的方式抑制糖尿病肾病的炎症信号通路，降低蛋白尿，改善糖尿病肾病组织病理学特征，相较于甘精胰岛素和格列本脲治疗组，艾塞那肽组患者超敏C 反应蛋白水平降低25%～60%，且该抗炎作用独立于降糖，减重作用。对伴有或不伴有肾病的2 型糖尿病患者进行的为期12 个月的非对照研究结果显示，利拉鲁肽明显减少了蛋白尿水平和估算的肾小球滤过率的下降幅度。为期12 周的实验研究表明，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组24 h 尿白蛋白排泄减少32%。类似研究发现，GLP-1 受体激动剂在明显减少2 型糖尿病引起的糖尿病肾病患者尿蛋白水平的同时还可抑制患者尿中转化生长因子-β1 和IV 型胶原纤维蛋白的产生。

5 、对肝脏的影响

2 型糖尿病患者中有70%的人患有非酒精性脂肪肝病，且2 型糖尿病增加了非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生风险。肥胖和胰岛素抵抗是引起非酒精性脂肪肝病的主要因素。早期多项研究表明，GLP-1 受体激动剂可改善非酒精性脂肪性肝炎的肝脏病理学特征。Ding 等证实持续给药艾塞那肽60 d（10、20 μg/kg）可显著改善ob/ob 小鼠血糖、体质量、肝脂质量及胰岛素抗性指数。Yang 等证实利拉鲁肽除可以显著降低高脂饮食诱导糖尿病非酒精性脂肪性肝C57BL/6J 小鼠的体质量、空腹血糖和胰岛素抵抗指数外，还可显著上调胰岛素信号转导和胰岛素整合受体、胰岛素受体底物2、磷脂酰肌醇3 激酶和蛋白激酶的表达水平，提示利拉鲁肽主要通过上调胰岛素信号通路相关信号分子的表达改善肝脏脂肪变性及延缓非酒精性脂肪性肝的发展。此外，为期6 个月的Lira-NAFLD 研究结果显示，相较于平行对照组，利拉鲁肽可使2 型糖尿病患者肝脏脂肪含量水平显著减少31%[28]。一项为期26 周的LEAD1-6 荟萃分析显示，与对照组相比，利拉鲁肽可剂量相关性地降低非酒精性脂肪肝患者的丙氨酸氨基转氨酶，且LEAD2亚组患者的肝/脾CT值评价结果表明1.8 mg/d利拉鲁肽对肝脏脂肪变性有一定的改善作用。

6 、对骨骼的影响

糖尿病性骨质疏松与糖尿病患病率呈正相关关系，且已成为2 型糖尿病患者致死、致残的主要原因。研究证实GLP-1 可通过成骨细胞的成骨作用改变骨结构，且这种作用不依赖于胰岛素和甲状旁腺素。对2 型糖尿病模型大鼠连续3 天给予艾塞那肽后发现，艾塞那肽可以通过影响Wnt 通路促进骨形成及增加骨密度发挥成骨作用。在2 型糖尿病模型小鼠研究中发现，与正常对照组相比，GLP-1 给药组小鼠护骨素和护骨素/核因子-κB 受体活化因子配体（二者比值是破骨基因激活的决定性因素）水平明显升高，骨小梁间隔、骨小梁模型因子和结构模型指数均显著下降，提示GLP-1 可正常化骨小梁。且研究表明丝裂原活化蛋白激酶抑制剂能够阻断GLP-1 介导的骨骼肌糖原合成酶的过表达，推测丝裂原活化蛋白激酶通路可能在GLP-1 介导的骨骼肌糖原合成酶的上调表达中发挥重要作用。

7 、对神经系统的影响

胰岛素作为体内唯一降血糖的激素，兼具有改善记忆，保护神经细胞的作用。鉴于GLP-1 的促胰岛素作用及GLP-1R 在神经系统的广泛表达，体内、外实验证明GLP-1 受体激动剂兼具促进神经生长及增强脑内胰岛素信号的作用，对预防及治疗神经系统疾病表现出潜在价值。早期研究发现艾塞那肽可有效缓解帕金森病模型中多巴胺能神经元的损伤和退化，治疗帕金森病模型小鼠的运动功能损害，其本质为艾塞那肽可以减少MPTP 诱导的脑内神经小胶质细胞激活，降低基质金属蛋白酶-3、和白介素-1β 等炎症因子的过表达，其作用推测也许与GLP-1R 介导的环磷酸腺苷/蛋白激酶A 途径相关。同时有研究发现，GLP-1 类药物可剂量相关性地改善维生素B6 损害的感觉周围神经病变，抑制因神经营养因子撤退而引发的神经细胞的凋亡，提示GLP-1RAs 在糖尿病的神经变性疾病中具有潜在的治疗价值。对2 型糖尿病合并阿尔茨海默病患者开展的为期6 个月的临床研究表明，利拉鲁肽组的智力状态检查量表评分较治疗前明显增大（P＜0.05），且显著优于对照组（P＜0.05），表明GLP-1 受体激动剂可使2 型糖尿病合并阿尔茨海默病患者的认知功能显著改善。

8、 其他

研究显示GLP-1 受体激动剂还可通过其他相应机制有效改善银屑病患者皮损、多囊卵巢综合征症状，明显减少1 型糖尿病/成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者糖化血红蛋白水平等。

9 、结语

GLP-1 受体激动剂作为治疗2 型糖尿病的新型降糖药物，一方面除依赖胰腺组织的降糖效果已经得到肯定外，其胰外作用也正被逐步阐明，且临床数据表明，GLP-1 受体激动剂单药治疗或与传统降糖药物的联合用药表现出明显的综合获益，但其潜在作用及复杂的机制存在诸多未明确之处，后期仍需要更多的基础及临床研究深入探索。此外，GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GLP-1R/GIPR/GCGR等以GLP-1R 为核心的多靶点受体激动剂将成为内分泌代谢性疾病领域的研究热点。